猪基因工程与种质创新团队率先揭示早期非酒精性脂肪肝的触发机制

作者：Admin 来源：猪基因工程与种质创新团队发布时间：2015-09-17

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近日，从猪基因工程与种质创新团队获悉，该团队在国际上首次开展长达23个月高脂高糖饮食饲喂小型猪研究，获得代谢综合征模型，揭示能量供应方式从葡萄糖转变到酮体是触发早期非酒精性脂肪性肝炎发生的关键事件。该研究成果于2015年9月11日在线发表在国际刊物《科学报告（Scientific Reports）》杂志上。

据悉，脂肪肝等代谢性疾病严重危害人类健康。非酒精性脂肪肝病流行病学调查显示，目前西方发达国家的患病率为20-33，我国患病率为12-15，患病人数达到1.5亿～2.0亿，并且逐年增加。早期脂肪肝极少受到重视，人类非酒精性脂肪性肝临床材料严重匮乏，其发生机制研究一直是空白。

据文章第一作者杨述林副研究员介绍，小型猪在饮食结构、营养代谢和解剖组织学等方面与人高度相似，使其成为开发人类代谢性疾病模型的适宜动物。为了揭示发生机制，该团队与中国农业大学、上海交通大学医学院附属新华医院、安徽医科大学等合作，经过长期的高脂高糖饮食，小型猪表现出肥胖、高胰岛素血症、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇持续升高，高密度脂蛋白胆固醇经过升高后转为显著降低与人代谢综合征相似的病理特征。综合肝脏成分、病理组织学和肝脏基因表达谱等数据，科研人员揭示了非酒精性脂肪性肝炎早期发生的机制：（1）长期高脂高能量饮食促进体内脂肪大量沉积，引起胰岛素抵抗和胰岛代偿性增殖，产生高胰岛素血症；（2）高胰岛素促进肝脏内脂肪酸和甘油三酯的新生，并以脂微滴的形式弥散性沉积于肝细胞；（3）胰岛素抵抗形成机体葡萄糖供应相对不足，肝脏将脂肪酸转化为酮体为大脑等关键器官供能；（4）肝脏高浓度酮体诱发细胞色素P450 2E1 (CYP2E1) 过表达；（5）CYP2E1和乙醇脱氢酶4过表达，以及铁过载，促使活性氧（ROS）产生，损伤细胞内线粒体等膜结构；（6）ROS过氧化花生四烯酸和亚油酸等多不饱和脂肪酸，产生丙二醛诱发肝脏炎性反应；（7）ROS同时活化EGR1-ATF3-GADD45G信号通路，导致细胞核内DNA损伤。

该团队近年来在小型猪糖脂代谢模型方面取得了引人注目的系列研究成果。先后成功获得猪糖脂代谢诱导模型、心血管疾病转基因猪模型、转双基因和三基因糖尿病猪模型。相关成果先后发表在国际知名刊物《胰腺（Pancreas）》,《公共科学图书馆·综合（PLOS ONE）》,《分子医学报告（Molecular Medicine Reports）》，其中2014年11月发表在《公共科学图书馆·综合（PloS One）》的非酒精性脂肪性肝炎炎性细胞浸润分子机制的文章被加拿大医药研究资讯公司—环球医药（Global Medical Discovery，GMD）选为关键科学文章（Key scientific articles）。授权专利5项。先后获国家973、863、国家自然科学基金等项目资助。

研究成果在线发表文章链接：

http://www.nature.com/articles/srep13980